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“细胞能做的比病毒多”——“挤压”出来的细胞疗法

日期:2020-01-10 人气:2948

如何才能更有效地把一个大分子(如蛋白质或核酸)送入细胞?很多年来,这个问题不仅难住了无数研究人员,也让整个医药业备受困扰。然而,因为实验室的一个意外发现,Armon Sharei博士却找到了一个看上去异常“简单”的解决方案:给细胞一个“温柔”的挤压。

如今,Armon Sharei博士创立的SQZ Biotechnologies公司正在利用这种技术打造新一代细胞疗法,靶向癌症等各种疾病。在今天的这篇文章里,药明康德内容团队与Sharei博士进行了一次深入交流,请他谈一谈这种创新疗法的前世今生,以及对于细胞/基因疗法未来的思考。


▲SQZ Biotechnologies公司创始人兼首席执行官Armon Sharei博士

大热背后的冷思考

得益于生物科技的突飞猛进,近些年来,细胞/基因疗法不断取得新突破,逐步释放其医疗潜力。其中,肿瘤免疫细胞治疗是一大热点,而它们目前所使用的基因编辑技术多依赖于病毒载体(如腺相关病毒)——病毒的遗传物质能穿透细胞膜,进入到细胞内,引起感染,因此具有被改造成递送遗传物质之工具的潜力。

以嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)为例,该疗法是通过基因工程技术,人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞,在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞,再回输至患者体内用以识别、杀死癌细胞。2011年,一个名叫Emily Whitehead的小女孩成为全球首个接受CAR-T细胞疗法的儿童患者:在经历过急性淋巴性白血病两次复发后,她在命悬一线之际接受了CAR-T疗法的治疗,并成功清除了体内所有的癌细胞。白血病女孩的“重生记”,让CAR-T疗法一时名声大噪。
 


▲明星抗癌疗法CAR-T让Emily Whitehead重获新生(图片来源:Courtesy of the Emily Whitehead Foundation)

对于以CAR-T为代表的细胞/基因疗法业已取得的成绩,Sharei博士表示值得肯定,“在某些本已没有多少生存机会的患者身上,CAR-T的缓解率或可达到70%以上,这令人印象深刻,与化疗或靶向疗法往往只能让患者多撑上一两个月相比,它们截然不同。”

正所谓“甘瓜苦蒂,天下物无全美”。尽管基于病毒载体的细胞/基因疗法亮点不少,但这些载体同样面临着成本过高、周期过长的瓶颈,它们能够携带的“货物”种类以及可转导的细胞类型都非常有限。同时,单靠病毒载体也无法将基因精准地插入到所需的位置,从而带来潜在风险——它们可能会影响到健康基因的表达,或是导致插入基因被异常调节,出现失控。从实际应用来看,这类疗法往往被局限于治疗罕见的遗传性疾病。

如果不用借助病毒载体,却依然能对细胞进行有效改造,无疑将极大地加速细胞疗法的开发、给整个领域带来革命性的变化,SQZ的“挤压”细胞法走的正是这条路子。

“挤”出来的细胞疗法

先把台历翻回到11年前。2008年,Sharei博士进入麻省理工学院(MIT)攻读化学工程博士学位。他的研究课题是开发一种将药物转入细胞的方法。一开始,他设计了一把“迷你枪”,想把药物“打”进细胞,但效果不怎么样。为了提高命中率,他把“枪管”顶在细胞上进行射击,结果却出乎意料——药物确实顺利进入了细胞,但进入的多少却与这把“枪”的射击力度无关。经过不断地摸索,Sharei博士等人找出了问题的答案:让药物进入细胞的,并不是“迷你枪”的射击,而是“枪管”的挤压。Sharei博士的发现立刻引起了创业大牛Robert Langer教授的注意,他敏锐地意识到其背后所隐藏的医疗潜力。在他的建议下,2013年,Sharei博士创立了SQZ,其名字的寓意正是“挤压”。


如今,被SQZ称为“Cell Squeeze”的平台使用的是由硅-玻璃制成的微流控芯片,它们可以挤压细胞并在细胞膜上制造临时小孔。这些孔洞很小,但可以让各种材料(如蛋白质、核酸和碳纳米管)顺利进入。目前,SQZ已开发出了数十种芯片来挤压不同大小的细胞。通过这样的方式,SQZ专有技术平台在不依靠病毒载体的情况下,完成了对细胞的基因工程改造。
 


▲SQZ的细胞疗法技术平台示意图(图片来源:SQZ公司官网)

2018年11月,SQZ在知名学术期刊PNAS上发表了一篇名为“Cell engineering with microfluidic squeezing preserves functionality of primary immune cells in vivo”的科学论文,研究结果表明,使用这种“挤压”技术对细胞基因表达的影响很小,因而能够保存细胞的正常功能,而这些功能对维持细胞疗法的疗效至关重要

2019年10月22日,SQZ又迎来了一个好消息,美国FDA已批准该公司开展HPV阳性肿瘤临床试验。其操作流程主要包括:先从患者的血液中提取外周血单核细胞,然后使用SQZ平台赋予其肿瘤抗原;携带HPV阳性肿瘤抗原的细胞被注射回患者体内,激活免疫系统的杀伤性T细胞(CD8阳性T细胞)以攻击癌细胞。Sharei博士认为,如果能在HPV阳性肿瘤上取得成功,那么这种疗法很有希望被应用于其他肿瘤类型。

“细胞能做的比病毒多,”Sharei博士表示,借助SQZ平台可以找到更多类型的“材料”,且没有对细胞进行任何基因改变,它利用的是细胞自身的生理系统并诱导免疫反应。他同时表示,这种疗法已在临床前研究中展现出了很大的潜力,有望在临床阶段交出一份漂亮的成绩单。Sharei博士期待,随着能够应对的癌症类型不断拓宽,这种细胞疗法能在癌症治疗的更早阶段得到运用。
 


▲SQZ的研发管线(图片来源:SQZ公司官网)

未来仍需努力

“我们正处在这样一个阶段,你将会看到细胞疗法变得更加普遍、更为大众所接受,在疾病治疗中真正发挥作用。在接下来的几年里,我们将会看到更多有趣的事情发生,不过,在其达到影响力巅峰之前,我们还要耐心等上几十年。我认为细胞疗法可以应用到更多的疾病和患者身上。”谈到细胞疗法的未来,Sharei博士认为非常值得期待。

如何才能使细胞/基因疗法更有成效?Sharei博士认为还需要在以下几个方面做出努力:首先,解决因病毒载体带来的免疫反应,实现重复给药;其次,缩短制造周期(在SQZ平台的临床试验中,制造周期目前已缩短至不足24个小时),实现简单、快速且具有成本效益的制造模式;三,减少副作用,提高安全性。

在临床实践中,细胞/基因疗法高昂的价格往往让患者“望药兴叹”,如何才能让此类疗法变得更为普及?Sharei博士表示,他赞成基于结果的定价,因为必须考虑到这些创新疗法给社会带来的净效益和成本节约。同时,他呼吁建立一种更合理的激励和定价结构,以激发真正的创新、摈弃那些效率低下或重复的无用功。他相信,随着制造周期等问题逐步获得解决,这些疗法将更容易获得。

尾声

客观的说,细胞/基因疗法还存在这样或那样的不足,但它们必将随着时间的推移得到更深入的研究,逐渐被打磨成“杀死”癌症和其他疾病的一把利刃!

“雄关漫道真如铁,而今迈步从头越。”我们衷心期待SQZ及其科学同伴们的不懈努力,将为全球病患带来更多的福音。

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